Ю.В. ГАРИФУЛЛОВА¹, Л.И. МАЛЬЦЕВА², Э.Н. БИЛАЛИЕВА¹
¹Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань
²Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, г. Казань
Контактная информация:
Гарифуллова Юлия Владимировна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии им. В.С. Груздева
Проведена оценка влияния полиморфизма гена ядерного рецептора витамина D, (Fok1 — Met1Thr, rs2228570) на формирование генетической предрасположенности к доброкачественным заболеваниям молочных желез (ДЗМЖ) и уровень циркулирующей формы витамина D. Всего обследовано 258 женщин: 134 пациентки с ДЗМЖ и 124 женщины без патологии молочных желез. Генотипирование полиморфизма VDR, Fok1 (rs2228570) проведено у 116 женщин с доброкачественными заболеваниями молочных желез (81 случай диффузной формы мастопатии (ДФМ), 35 — с фиброаденомой (ФА) молочных желез) и 100 здоровых женщин из группы сравнения. Показано, что исследованный полиморфизм не влияет на генетическую предрасположенность к ДПМЖ, однако пациентки с ДФМ гомозиготы по минорной аллели Т характеризуются статистически значимым снижением уровня циркулирующей формы витамина D.
Что такое Васкулит (фото 1-8). Геморрагический васкулит кожи. Симптомы васкулита на ногах
Ключевые слова: мастопатия, полиморфизм гена рецептора витамина D.
YU.V. GARIFULLOVA¹, L.I. MALSEVA², E.N. BILALIYEVA¹
¹Kazan State Medical University, Kazan
²Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, Kazan
Contact details:
Garifullova Yu.V. — PhD (medicine), Assistant Lecturer of the Obstetrics and Gynecology Department named after V.S. Gruzdev
Role of polymorphism of Vitamin D nuclear receptor gene in the formation of predisposition to benign dishormonal breast disease in women
The study assessed an effect of polymorphism of Vitamin D nuclear receptor gene (Fok1 — Met1Thr, rs2228570) on a genetic predisposition to benign breast disease (BBD) and the level of circulating form of vitamin D. 258 women were examined: 134 women with BBD and 124 without breast pathologies. Genotyping of the VDR polymorphism, Fok1 (rs2228570) was carried out in 116 women with benign breast disease (81 cases of diffuse fibrocystic changes (DFC), 35 cases with fibroadenoma (FA) of the mammary glands) and 100 healthy women from the control group. It was shown that the polymorphism did not have a significant impact on the genetic predisposition to BBD, but, in patients with DFC, homozygotes of the T-minor allele were characterized by a statistically significant decrease in the level of vitamin D circulating form.
Key words: mastopathy, polymorphism of the vitamin D receptor gene.
Дефицит циркулирующей формы витамина D (VD) на сегодняшний день является доказанным фактором риска рака молочных желез и таких доброкачественных заболеваний молочной железы. как диффузная форма мастопатии и фиброаденома [1, 2]. Являясь стероидным гормоном, собственно витамин D(VD) представляет собой лишь часть сложной гормональной системы, включающей основные регуляторные белки, обеспечивающие синтез биологически активной формы витамина и собственный ядерный рецептор — VDR.
(R) Приступ 1. Шизоаффективный психоз © (1) Schizoaffective psychosis
Истинный тканевой дефицит витамина, регулирующего в тканях молочной железы уровень пролиферации и апоптоза, может являться следствием двух независимых причин: низкого абсолютного уровня циркулирующей формы VD в крови и изменения активности основных регуляторных белков и рецепторного аппарата данной гормональной системы. К одному из вариантов формирования тканевого дефицита VD относится снижение активности рецептора к VD (VDR), обусловленного его полиморфизмом [3, 4].
В обоих случаях конечным результатом является уменьшение концентрации биологически активного VD в тканях молочной железы, что приводит к снижению антипролиферативного эффекта VD. Большинство научных исследований, изучающих клиническое значение полиморфизмов VDR. касаются их связи c частотой рака различных локализаций, что, по сути, определяет генетическую предрасположенность к неоплазиям.
Многочисленные работы подтвердили связь ряда полиморфизмов VDR, таких как Apa1, Fok1, Bsm1. с повышенным риском рака молочной желез (РМЖ), а полиморфизмf Taq1 — с прогрессированием неопластического процесса, проявляющегося повышенным риском метастазов в лимфоузлы. Однако особый интерес представляют работы, демонстрирующие связь генетических полиморфизмов системы VD с уровнем циркулирующей формы витамина, что позволяет предполагать гораздо больший вклад генетических факторов в патогенез пролиферативных заболеваний молочных желез [5–7]. Последние данные свидетельствуют о том, что лица с различными генетическими полиморфизмами системы VD имеют также разную эффективность коррекции дефицита VD [8]. Это во многом определяет актуальность дальнейшего изучения генетических полиморфизмов системы VD.
Цель исследования — изучить влияние полиморфизма гена ядерного рецептора витамина D, (Fok1 — Met1Thr, rs2228570) на уровень циркулирующей формы витамина D и формирование генетической предрасположенности к диффузной форме мастопатии и фиброаденоме молочных желез.
Материал и методы
Всего обследовано 258женщин: 134 пациентки с ДЗМЖ и 124 женщины без патологии молочных желез. В рамках комплексного обследования всем пациенткам проведены: физикальный осмотр, ультразвуковое исследование молочных желез, лицам старше 40 лет дополнительно цифровая маммография. Диагноз также подтверждался результатами пункционной биопсии и секторальной резекции молочной железы.
Уровень циркулирующей формы VD сыворотки крови оценивался методом хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах (CMIA) системы ARCHITECT 25-OH Vitamin D (Abbott Laboratories, США). Уровень пролактина определялся методом иммуноферментного анализа.
Генотипирование полиморфизма гена ядерного рецептора витамина D (VDR, Fok1 полиморфизм, Met1Thr, rs2228570) проведено у 216 пациенток, не состоящих в биологическом родстве: 116 женщин с доброкачественными заболеваниями молочных желез, 81 пациентка с диффузной формой мастопатии (ДФМ) и 35 — с фиброаденомой (ФА) молочных желез, а также у 100 здоровых женщин из группы сравнения. Генотипирование проводили в образцах ДНК, выделенных из клеток венозной крови, методом REAL-time по технологии TaqMan. В изученных группах оценивали соответствие исследованного полиморфизма равновесию Харди — Вайнбергана основе критерия χ 2 с поправкой Йейтса при значимости р < 0,05 в случаях малочисленных наблюдений.
Обработку полученных результатов проводили в статистической среде R в программе RStudio. Для визуализации полученных данных использовали коробчатые диаграммы — боксплоты. Проверка на нормальность распределения изучаемых количественных признаков с использованием теста Шапиро — Уилка свидетельствует, что распределения этих признаков отличаются от нормальной модели, поэтому описание количественных признаков дается с использованием медианы (Ме) и квартилей, а для сравнения групп применяли непараметрические критерии (ранговые критерии Манна — Уитни и Крускала — Уоллиса). Для попарного множественного сравнения использовали тест Тьюки. Для оценки величины различий строились 95-процентные доверительные интервалы (95% ДИ) [9].
Результаты
Отклонения от равновесия Харди — Вайнберга полиморфизма VDR Fok1 как в общей выборке, так и в отдельно исследуемых группах не выявлено (табл. 1).
Таблица 1. Соответствие частот генотипов равновесию Харди — Вайнберга полиморфизма гена VDR Fok1 (Met1Thr, rs2228570)
Table 1. Correlation between the genotypes frequencies and Hardy-Weinberg equilibrium of the VDR Fok1 (Met1Thr, rs2228570) gene pollymorphism
Источник: pmarchive.ru
Мед полиморфный что такое
Генетический полиморфизм. Геномика персонализированной медицины
Большинство оценок частоты мутаций использует обнаружение патологических мутаций с явным влиянием на фенотип. Тем не менее существует масса непатогенных мутаций, считающихся относительно нейтральными; а некоторые могут даже быть полезными. В ходе эволюции устойчивый приток новых изменений нуклеотидов гарантировал высокую степень генетического разнообразия и индивидуальности.
Это распространяется на все области генетики человека и медицинской генетики. Генетическое разнообразие может проявляться в виде изменений в окраске хромосом, изменения числа копий сегментов ДНК, нуклеотидных замен в ДНК, изменений в белках или же как болезнь.
ДНК последовательности каждого участка хромосомы в высшей степени сходны у большинства людей в мире. Фактически произвольно выбранный сегмент ДНК человека размером около 1000 пар оснований содержит, в среднем, только одну пару, отличающуюся на двух гомологичных хромосомах, унаследованных от родителей (если предположить, что родители не родственники).
Эта почти в 2,5 раза больше, чем оценка доли гетерозиготных нуклеотидов для кодирующих белок областей генома (примерно 1 на 2500 пар оснований). Различие неудивительное, поскольку интуитивно понятно, что регионы, кодирующие белок, находятся под более жестким давлением отбора, и таким образом встречаемость мутаций в таких регионах в эволюции должна быть более низкой.
Когда вариант встречается настолько часто, что его обнаруживают более чем в 1% хромосом в общей популяции, его называют генетическим полиморфизмом. Аллели с частотами менее чем 1% принято называть редкими вариантами. Хотя много патологических мутаций, приводящих к генетическим болезням — редкие варианты, нет простой корреляции между частотой аллеля и его влиянием на здоровье. Много редких вариантов не имеют патогенных эффектов, тогда как некоторые варианты, достаточно частые, чтобы считаться полиморфизмами, предрасполагают к тяжелым болезням.
Существует много типов полиморфизма. Некоторые полиморфизмы — следствие вариантов, вызванных делециями, дупликациями, утроениями и так далее, сотен миллионов пар оснований ДНК, и не связаны с каким-либо известным патологическим фенотипом; другие изменения аналогичного размера оказываются редкими вариантами, явно вызывающими тяжелые болезни. Полиморфизмами могут оказаться изменения в одном или нескольких основаниях ДНК, расположенных между генами или в интронах, не связанные с функционированием генов и обнаруживаемые только прямым анализом ДНК.
Изменения последовательности нуклеотидов могут располагаться в кодирующей последовательности самого гена и приводить к образованию различных вариантов белков, в свою очередь вызывающих четко очерченные фенотипы. Изменения в регуляторных областях также могут быть важными в определении фенотипа, влияя на транскрипцию или стабильность мРНК.
Полиморфизм — ключевой элемент в исследовании и практическом использовании генетики человека. Способность различать унаследованные формы генов или других сегментов генома обеспечивают инструментальные средства, необходимые для широкого спектра приложений. Как показано в этой и последующих главах, генетические маркеры — мощное научно-исследовательское инструментальное средство картирования генов на конкретном регионе хромосомы при анализе сцепления или аллельной ассоциации.
Они уже широко используются в медицине — от пренатальной диагностики наследственных болезней до обнаружения гетерозиготного носительства, а также в банках крови и тканей для типиро-вания перед переливаниями и пересадками органов (см. далее в этой главе).
Полиморфизм — основа для развивающихся мероприятий по обеспечению основанной на геномике персонализированной медицины, когда медицинские мероприятия индивидуально подбирают на основе анализа полиморфных вариантов, увеличивающих или уменьшающих риск частых болезней взрослого возраста (например, заболевания коронарных сосудов сердца, опухолей и сахарного диабета), возникновения осложнений после хирургических вмешательств или влияющих на эффективность и безопасность конкретного лекарственного препарата. Наконец, анализ полиморфизма стал мощным новым средством в судебных приложениях, например, определении отцовства, определении останков жертв преступления или для сопоставления ДНК подозреваемого и преступника.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
- Виды мутаций у человека. Варианты
- Происхождение мутаций: геномные, хромосомные, генные мутации
- Нуклеотидные замены: миссенс-мутации
- Делеции и инсерции: виды, последствия
- Динамические мутации. Оценка частоты мутаций
- Номенклатура мутаций. Принятые обозначения
- Половые различия в частоте мутаций
- Генетический полиморфизм. Геномика персонализированной медицины
- Полиморфизм ДНК: варианты
- Генетика группы крови и их полиморфизмы
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.
Источник: meduniver.com
Клинический полиморфизм, генетическая гетерогенность и проблемы патогенеза первичных миопатий
К группе наследственных нервно-мышечных заболеваний в настоящее время относят около 100 различных нозологических форм, которые объединяют наличие в симптоматике мышечной слабости (генерализованной или захватывающей ограниченное число мышц) при сниженных либо отсутствующих сухожильных рефлексах и генетическая природа [1, 4, 9]. Первичные миопатии (ПМ) выделяют среди этих болезней в особую большую подгруппу в соответствии с выявляемым уровнем поражения так называемых двигательных единиц. Установление уровня поражения в значительной степени обеспечивается применением электромиографического анализа, биохимических исследований и других методов диагностики.
Для уточнения диагноза отдельных нозологических форм внутри подгруппы ПМ традиционно используют клинические критерии: возраст начала заболевания, темпы прогрессирования дистрофии, преимущественную вовлеченность тех или иных мышечных групп, тип наследования болезни и идентификацию мутировавшего гена [9, 10, 17].
С развитием молекулярной и биохимической генетики стало возможным выявление конкретной мутации, являющейся причиной болезни у определенных членов отягощенной семьи, а также установление первичного биохимического дефекта, обусловленного отсутствием или повреждением соответствующего белка [4, 9, 17]. Благодаря этому были решены многие вопросы классификации хорошо известных форм ПМ. Например, стало очевидным, что причинами миодистрофии Дюшена (МДД) и миодистрофия Беккера (МДБ) являются мутации одного и того же гена дистрофина и что миодистрофия Эрба-Рота представляет целую группу болезней, вызываемых мутациями минимум в 10 разных генах.
Со времени первых описаний наиболее часто встречающихся форм ПМ многими авторами отмечался генерализованный характер поражения мышечной системы в развернутой стадии болезни, что вполне согласовалось с генетической природой этих заболеваний. Действительно, генетический дефект, имеющийся во всех клетках организма, очевидно, и должен проявляться там, где по условиям дифференцировки клеток данный ген экспрессируется, в частности во всех мышечных клетках [4, 7, 8]. Однако в последнее десятилетие стали накапливаться сведения о ПМ, для которых характерно локальное поражение отдельных групп мышц при очень малых изменениях и даже практически полной сохранности других мышц. К таким формам можно отнести кардиомиопатии, глазобульбарные миопатии и различные дистальные миопатии [4, 23].
Подобная избирательность вовлечения отдельных мышц в дистрофический процесс, возникший из-за генерализованного генетического дефекта, явно нуждается в рациональном осмыслении. В некоторых случаях, например при большинстве изолированных кардиомиопатий, избирательный характер поражения вполне логично объясняется тем, что причинами этих болезней являются дефекты генов, специфически экспрессирующихся только в сердечной мышце [25, 56]. Однако причины локальных поражений при других формах (в частности, при дистальных миопатиях) не столь очевидны. Более того, и у больных с генерализованным дистрофическим процессом, вызванным ПМ, часто обнаруживается разновременная и несимметричная вовлеченность разных мышечных групп [4, 10, 17]. В частности, отмечалось, что у больных МДД/МДБ в дистрофический процесс практически не вовлекаются мышцы глазной щели (extraocular muscles) [24, 45].
При наблюдении за 205 пациентами с МДД примерно у трети мы отмечали преимущественное ослабление мышц одной ноги при существенно меньшем поражении мышц другой, что приводило к резким нарушениям походки, развитию контрактур в более слабой конечности и как следствие к потере опорности на эту ногу [5, 10].
Анализ клиники изученных случаев МДД выявил 5 основных вариантов течения болезни.
Наша выборка включала 38 пациентов с идентифицированными делециями в дистрофиновом гене, но попытки обнаружить корреляции какого-либо варианта течения болезни с характером мутации (размером делеции, вовлеченностью определенных экзонов или групп экзонов) не дали определенных результатов [5]. Более того, отсутствие корреляций между типом мутации и клиническим течением демонстрировало сравнение больных со сходными мутациями. В частности, существенные различия в клинике МДД наблюдались у 6 больных с делециями экзона 44. Среди этих пациентов у одного (8 лет, изолированная делеция экзона 44) было достаточно тяжелое течение МДД с ранним началом в возрасте 3 лет, быстрой потерей способности к ходьбе (в 6,5 лет), развитием кошингоидного синдрома и отставанием психического развития, а у двух других также с изолированной делецией экзона 44 (возраст 13 и 14 лет) заболевание характеризовалось сравнительно медленным развитием, и они сохраняли способность к ходьбе даже после 11-летнего возраста. Это позволяет считать, что изолированная делеция 44 сама по себе не детерминирует жестко вариант течения МДД, следовательно, можно предполагать, что какие-то иные (возможно, эпигенетические), вторые факторы обусловили крайне тяжелую клинику у первого больного и относительно более мягкое течение болезни у двух других.
Одним из косвенных доводов в пользу гипотезы об участии вторых факторов в патогенезе МДД можно считать встретившиеся в нашей выборке отдельные семейные случаи, когда у больных МДД братьев были разные варианты клиники заболевания. В качестве примера приводим данные о двух братьях из семьи, проживающей в Оренбургской области.
Больной А. , 13 лет. В 7 лет появились жалобы на нарушения походки и мышечную слабость. Установлен диагноз МДД. В 10 лет утратил способность ходить. При обследовании: генерализованная мышечная слабость, сниженная масса тела, сколиоз, контрактуры голеностопных, коленных и других суставов.
Интеллект сохранен.
Больной С. , 12 лет. В 6 лет возникли жалобы на нарушения походки и мышечную слабость, одновременно отмечалась избыточная масса тела. Установлен диагноз МДД. Потерял способность ходить в 8 лет.
При обследовании: генерализованная мышечная слабость, ожирение с лунообразным лицом и отложением жира по женскому типу, сколиоз отсутствует, невыраженные контрактуры тазобедренных и коленных суставов. Интеллект сохранен.
Как следует из приведенных примеров, у пациента А. заболевание протекало по варианту I, а у его брата С. — по варианту II. Встречающиеся в литературе описания подобных и более существенных различий в течении болезни у членов одной семьи будут рассмотрены ниже.
Анализ быстро накапливающихся литературных материалов также дает основание думать о роли вторых факторов в патогенезе ПМ. В частности, известно о существенных различиях в возрасте появления первых клинических признаков отдельных ПМ (от внутриутробного периода до 10 лет и даже иногда до 60 лет) [1, 4, 9, 17], и это тоже требует объяснения. В принципе для заболеваний, обусловленных дефектами разных генов, существует вероятность того, что возраст начала болезни связан с началом экспрессии дефектных генов, а эта экспрессия сама по себе может быть в разной степени возрастзависимой. Однако данный механизм, очевидно, исключается, когда речь идет об одном и том же гене. Вместе с тем точно установлено, что мутации в гене дистрофина вызывают клинически явно различающиеся формы миодистрофии — МДД и МДБ [4, 11, 17, 19, 26], при этом возраст начала первой формы, как правило, меньше, чем второй.
Более того, хотя обычно при МДБ патологический фенотип формируется во втором десятилетии жизни, описаны случаи бессимптомного течения болезни до 50 и даже 60 лет [18, 20, 40].
Некоторые авторы предполагают, что различия в клинике дистрофинопатий могут определяться характером мутаций, из которых одни приводят к сдвигу рамки считывания (в результате чего синтез соответствующего белка практически невозможен), тогда как другие повреждают ген, но не нарушают рамку считывания (результатом чего становится синтез измененного белка, частично способного к функционированию) [2, 27, 33]. Первый вид мутаций обычно связывают с тяжелым течением болезни, второй — с более мягким. Данное предположение, известное как гипотеза Монако, нашло подтверждение в ряде публикаций [2, 21].
Вместе с тем накопление сведений о мутациях в гене дистрофина и изучение клинико-генетических корреляций при дистрофинопатиях способствовали выявлению случаев, трудно объяснимых с позиций гипотезы Монако или других гипотез, постулирующих жесткую связь особенностей клиники с глубиной повреждения функции белка. Еще в 1988 г. было опубликовано сообщение о нескольких больных, у которых выявлялись делеции экзонов 3-7 гена дистрофина и соответственно сдвиг рамки считывания, но при этом заболевание протекало в мягкой форме — как МДБ [30].
Даже если бы у пациентов только отсутствовал данный участок последовательности дистрофина (не говоря уже о нарушении рамки считывания для остальной части гена), можно было бы ожидать серьезного нарушения функции белка, так как, по имеющимся сведениям, именно эта часть молекулы дистрофина обеспечивает его связывание с актином [19, 26]. Однако болезнь в ряде случаев протекала относительно доброкачественно. Более того, известен пациент с делецией экзонов 3-9 в дистрофиновом гене, который до 60-летнего возраста и не подозревал о своей болезни, а в 67 лет сохранял способность к самостоятельной ходьбе [20]. Авторы, описавшие этот уникальный случай, предположили, что, следовательно, возможны делеции в функционально важной области дистрофинового гена, которые обеспечивают состояние с длительным бессимптомным течением и без существенного сокращения продолжительности жизни.
В других публикациях отмечалось, что крупные делеции, захватывающие 26% (экзоны 21-44) и даже 40% последовательности дистрофинового гена, иногда обусловливают позднее начало и очень мягкое течение болезни — такие пациенты в возрасте 55 и 60 лет сохраняли определенную двигательную активность [18, 40].
Источник: www.eurolab-portal.ru